Datand din secolul al XIV-lea, cladirea actuala a muzeului facea parte din complexul Cetatii Aiudului, construita intial pentru prelatii Bisericii Romano-Catolice. De-a lungul timpului, cetatea avut mai multe functii si mai multi proprietari; astfel ca intre 1613-1629 a apartinut principelui Gabriel Bethlen care l-a numit Castelul/Palatul Princiar(sau Castelul/Casa Bethlen), iar mai tarziu va deveni Casa Nobililor.

Ca si institutie de cultura, muzeul a luat fiinta in anul 1796 sub denumirea  RARITATVM ET RERVM NATVRALIVM MVSEVM. Intre timp muzeul a acumulat numeroase piese atat din domeniul stiintelor naturale cat si din domeniul istoric. In anul 1950 muzeul devine de sine statator, transformandu-se in 2 institutii de cultura distincte: Muzeul de Istorie și Muzeul de Științele Naturii.